在生命科學技術加速演進的驅動下，醫療健康產業經歷了從傳統到現代、從經驗到科學的四個階段的演變過程，當前已經進入現代醫藥3.0時代。隨著高通量基因測序、CRISPR-Cas基因編輯等技術的快速更新迭代，合成生物這把探索生命奧秘的新鑰匙，與醫療健康的融合更加緊密，實現了從“造物致知”到“造物致用”的進階式發展。
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圖1 生物醫藥四個發展階段
一、應用方向
當前，合成生物在醫療健康領域的應用已日益廣泛，其通過重新設計和構建生物系統，為原料藥/中間體、基因治療、細胞治療、RNA藥物等諸多方向帶來了全新的思路和技術方法，提供了更加精準定量的科研范式、更加綠色高效的生產方式和更加有效可靠的醫療模式。據CB Insights數據顯示，醫療健康已成為合成生物的第一大應用領域，2019年全球市場規模就已達到21億美元，占比高達40%，并預測2024年將達到50億美元，復合年增長率為18.9%。
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圖2 合成生物學在醫療健康領域應用方向
二、應用價值
（一）原料藥/中間體生產更加綠色高效
原料藥是一種具備藥效的活性藥用成分，可以直接用于藥品制劑的制備；而中間體是原料藥制造過程中的一系列化學物料或化合物，需要進一步的化學反應才能轉化為原料藥。
在合成生物時代，原料藥/中間體的生產方式正逐漸從傳統的植物提取、化學合成法以及生物發酵法，朝著更為高效、更為清潔的“細胞工廠”轉變。“細胞工廠”以細胞自身的代謝機能作為“生產流水線”，以酶作為催化劑，通過計算機輔助，設計高效、定向的生產路線，以及通過基因技術強化的代謝途徑，將生物細胞改造成能夠生產人類所需特定物質的“超級工廠”。目前，利用該技術已可大規模生產青蒿素、核黃素等原料藥，有效降低生產成本、提高生產效率，如我國100立方米工業發酵罐生產出的青蒿素，與5萬畝農業種植獲得的產量相當，極大降低了生產成本、資源消耗和對環境的污染。當前針對天然稀缺原料紫杉醇中間體的生物合成也已進入實驗室階段。
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圖3 “細胞工廠”生產紫杉醇
（二）基因治療方式更加精準靈活
基因治療是指將編輯修改后的目的基因導入患者體內，以糾正或彌補由缺陷或異常基因引起的疾病，從而實現治療目的。
合成生物學為設計和構建基因治療系統提供了一種更為精確的手段。首先，合成生物技術提供了基因編輯工具，如第三代基因編輯技術CRISPR-Cas9。與前兩代技術相比，CRISPR-Cas9設計更為簡單，成本更低且對于相同靶點具有更好的靶向效率，這使得基因編輯的應用得以加速，以及針對復雜遺傳疾病的治療更加精確和個性化。此外，合成生物學還提供了一種新型基因開關技術，能夠根據需要打開或關閉基因，在出現不良反應時能夠迅速停止治療。
截至目前，合成生物技術在基因治療領域已有一些產品獲得了國外監管機構的批準，進入了市場。
表1 利用合成生物技術已上市的部分基因治療產品
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（三）細胞治療應用更加安全有效
細胞治療通常可分為干細胞治療和免疫細胞治療。干細胞治療是通過利用干細胞的自我更新和分化能力來修復、替換或再生受損的組織和器官，而免疫細胞治療則是利用特定類型的免疫細胞，識別并殺死被病原體感染的細胞或者變異的細胞，以增強或調節人體免疫系統，達到治療疾病的效果。
合成生物技術在細胞治療中的應用多體現在免疫細胞治療領域，其通過在體外對免疫細胞進行針對性的處理后再回輸人體內，使免疫細胞能夠殺傷腫瘤細胞、去除病毒等，實現精準治療。其優勢包括：（1）提高細胞治療的靶向性。通過引入新的受體或改造現有的受體，如CAR-T細胞治療就是通過合成生物技術改造T細胞，使免疫細胞能夠更為精準地識別并攻擊特定腫瘤抗原。（2）提高細胞治療的安全性。通過合成生物學設計，可以使細胞在特定代謝產物積累到一定程度時自動停止生產，避免可能的毒性積累。（3）降低細胞治療的免疫原性。通過使用人源化基因線路或細胞封裝技術，可以減少患者免疫系統對外來細胞的識別和攻擊，從而降低免疫排斥反應的風險。
表2 運用合成生物技術的國內獲批的CAR-T產品
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（四）RNA藥物開發成功率有望提高
RNA藥物因其對靶標具有高度的特異性，使其在藥代動力學和藥效學方面表現出色，已成為藥物研發的新星。目前最受關注的RNA藥物主要有：信使RNA（mRNA）、小干擾RNA（siRNA）、調控蛋白活性的RNA適配體（RNA aptamer）等。
合成生物技術的出現，有望解決RNA藥物分子易降解、在體內半衰期相對較短的問題，使其成為理想的藥物開發選擇。以mRNA為例，一是可運用堿基修飾技術，對mRNA進行密碼子優化、核酸修飾和多聚腺苷酸化等，顯著降低了mRNA的免疫原性并提高了其在體內的半衰期；二是通過采用自切割內含子或酶促反應的方法，可以將mRNA分子結構改造成環形核酸，以增強藥物分子的穩定性。
三、總結
合成生物技術在醫療健康產業中的應用前景廣闊，為產業發展提供了新的思路和動力，但在技術成果轉化和應用過程仍存在諸多難點，推進發展建議如下：
聚焦關鍵技術實現自主創新。在基因編輯等關鍵技術上，我國的原創性技術和相關專利都遠少于美國，核心專利基本為外國所有。建議加強攻關具有自主知識產權的基因組編輯新技術，推動其向更精準、高效、全面和智能的方向發展；針對大尺度DNA分子組裝的需求，開發更加高效的組裝方法，降低組裝成本、拓展組裝能力，滿足基因組設計合成領域的需求，支撐我國合成生物技術從底層技術到成果轉化的全鏈條自主創新，站在生命科學新一輪科技革命和產業變革的前沿。
加快工藝放大環節技術突破。合成生物技術在實驗室階段成功后，在工藝放大過程中仍會因發酵培養容易染菌，展現出極大的不穩定性，90%以上的合成生物制造最終止步于放大。建議加強菌種改良與穩定性研究，采用基因工程、代謝工程等手段對菌種進行改良，提高其性能和穩定性。同時，研究菌種在放大過程中的適應性變化，采取相應的措施保持菌種的優良特性，并進行多維度模擬和優化，提高工藝放大的成功率。
強化全過程生物安全監管。合成生物技術在醫療健康應用過程中，存在基因污染、潛在毒性風險安全與倫理問題，可能會引起公眾對其技術應用的擔憂和不信任。未來需持續圍繞合成生物在醫療健康應用的生物安全風險識別與評估、科研倫理規范、市場準入等方面，加快制定針對性法規和政策，明確合成生物技術的使用邊界和要求。特別是在涉及國家安全、公共安全及公眾健康的敏感領域，需建立并實施全過程追溯體系，強化落實監管職責。
參考文獻
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[5]RNA藥物前途無限，遞送系統成研發瓶頸
［EB/OL］.https://www.iyiou.com/news/202005071002979
作 者
趙瑞鑫，長期關注研究生物經濟領域
鄧 潔，咨詢工程師（投資），深耕生物經濟領域研究
